藥品的質量安全問題關係著人民的身體健康和生命安全，我國一直採取強監管模式。從早期國家藥品監督管理局（SDA）到現在的國家藥品監督管理總局（NMPA，以下簡稱：國家藥監局），我國已建成以政府監管為主的藥品質量安全保障體系。雖然近年來藥品質量形勢總體趨好，但一些重大假藥劣藥事件卻並未杜絕，例如：2006年的“齊二藥”事件、 2012年的“鉻超標膠囊”事件、2013年的“維C 銀翹片”事件、2016年的“山東疫苗案件”、2018年的“阿司匹林有點甜假藥案”和“長春長生疫苗造假事件”等。
通過近年一些藥品質量安全事件回顧分析，不難發現藥品質量問題產生到暴露的過程，總是存在質量信息從離散到聚集、從黑盒到透明、從單方認知到多方共識的規律。即：質量安全問題信息一開始總是離散的、信息不對稱的，但隨時間推移不斷外溢，最終被多方接收、達成共識並形成信息對稱，如果可以改善或加速信息外溢速度，藥品質量安全問題就可以在早期得到控制，從而減少重大質量事故的發生。本文提出的基於區塊鏈的藥品質量分佈式狀態協同模型，就是利用區塊鏈技術在分佈式環境下信息對稱性優勢，在藥品的生產、經營、使用和監管等整個生命週期活動中，建立全局質量信息動態協同模型，防止藥品質量問題演變成重大安全事故。
隨著數字化技術進一步在企業管理、產品供應鏈、社會治理等全方位的落地踐行。不難發現，任何單一數字化技術、單一實體很難構成全面的數字化管理環境。其根本原因在於大部分商業、社會管理實體依然是處於去中心化狀態。傳統中心化協調管理機制雖然在管理域內擁有效率、資源利用率等方面的顯著優勢，但卻無法構建一個跨域、全週期、全產業鏈的連續協同能力。本文以藥品質量管理為例，提出的分佈式狀態協同模型，本質上對於其他產品質量管理乃至分佈式企業管理同樣也有借鑒意義。在商業活動實踐中，由於過度中心化存在行業壟斷風險，因此在無法建立中心化協調機制的領域，同時又需要開展連續性、一致性、全週期協同任務的場景，分佈式狀態協同模型都將是最佳選擇。
1. 我國藥品質量管理存在的問題
1.1 藥品供應鏈管理主體眾多且去中心化
藥品供應鍊主要分為生產、經營和使用三大管理域，分別代表：生產企業，批發和零售企業，醫療衛生機構等。根據國家藥監局發布的2019年數據顯示，全國共有原料藥和製劑生產企業4529家，批發企業1.4萬家，零售區塊鏈企業6701家，零售區塊鏈企業門店29萬家，零售單體藥店23.4萬家。另根據國家統計局發布的2020年數據，全國各類醫療衛生機構共有100萬餘家。這都說明中國藥品供應鏈參與主體眾多，市場中心化度不高。
1.2 藥品質量信息在供應鏈內部與外部信息不對稱
由於藥品質量安全問題，總是發生在藥品供應鏈的原材料供應、生產、經營和使用等各個去中心化管理域中，所以質量信息數據去中心化，數據的完整性也存在缺陷。例如：“山東非法經營疫苗案”是未經嚴格的冷鏈儲存運輸的問題，“長春長生疫苗案”則是出在生產環節問題。在這些案例中，產品質量的負面信息無論是主動造假還是管理失誤，首先都會被利益相關方封閉在發生的環節裡，阻礙質量信息的外溢。利益相關者並無動力主動公佈質量安全事故，質量負面信息在供應鏈內部還是外部都會形成信息不對稱。
1.3 靜態防偽追溯對藥品質量管理效果有限
防偽追溯的本質是將藥品的出廠信息通過數字化編碼，並結合條形碼、二維碼、RFID等識別技術實現“一物一碼”產品信息識別和查詢。目前藥品市場使用最多的“碼上放心追溯碼”為例，記錄信息主要有20位追溯碼、藥品規格、生產日期、有效期、批次號和生產廠家等藥品靜態信息。防偽追溯只能識別出該物品是什麼，但並不能獲取藥品質量的動態變化，近來發生的一系列藥品質量安全問題都反應了該問題。例如：“山東非法經營疫苗案件”不合格冷鏈引起質量問題，“長春長生疫苗造假案”是生產工序造假問題，而阿司匹林“有點甜”特大假藥事件，更是將產品造假方式從原有的假貨無碼、假貨假碼發展到假貨真碼的“高仿真”階段。
1.4 以企業為單位的質量管理跨域協同能力不足
在傳統的藥品質量管理中，生產企業、經營企業和使用單位的質量信息主要是依賴供應鏈交易傳遞，即：藥品供應鏈的相關企業，依據供應鏈上游到下游的產品交易實現質量信息單向的靜態傳遞。而在整個產品全生命週期管理中，並不維護產品的跨域動態質量信息，下游企業的質量變化無法反饋到上游企業，上游企業的後髮型質量問題無法及時更新到已交易或使用的產品信息中。由於影響藥品質量的因素眾多，並去中心化在藥品的生產、經營和使用等全生命週期的各個環節中，以抽查為手段形成的監管質量狀態Ss也只是在某一時刻下的一個局部狀態。生產質量狀態Sm、經營質量狀態So、使用質量狀態Su和監管質量狀態Ss之間相互獨立、互不影響，即：Sm≠So≠Su≠Ss ，因此缺乏全面質量管理的跨域動態協同能力。
2. 藥品質量狀態分佈式協同模型構建
本文利用區塊鏈技術在分佈式環境下保證狀態一致性的共識優勢提出一種完全去中心化的藥品產、銷、用質量狀態協同模型，即：基於區塊鏈技術的藥品分佈式質量狀態協同模型。如圖1所示，在該模型中將藥品生產企業、經營企業、使用單位和監管機構，抽象為協同對象，利用數字身份理論將相關企業、人員、設備整合到一個對等網絡中，通過實用拜占庭容錯協議保障協同對象的決策一致性；將藥品在生產、經營、使用和監管中質量信息，抽象為全局質量協同狀態，實現質量狀態的跨域一致性，即：Sm=So=Su=Ss；將藥品質量管理活動抽象為協同活動，實現在藥品的採購、生產、倉儲、銷售、運輸、使用和抽查等藥品生命全週期內的質量管理活動協同一致性。
圖1 基於區塊鏈技術的藥品質量分佈式狀態協同模型
2.1 利用分佈式共識整合去中心化的供應鏈管理主體，改善供應鏈信息即時對稱性
藥品生產企業、經營企業、使用單位和監管機構是全面產品質量管理活動的協同主體，但長期以來藥品供應鏈的參與者眾多、市場中心化度不高，致使開展全供應鏈的全面質量管理需要完全依賴國家藥監局為主的第三方中心化認證、抽查、協調和監管機制。
本文利用區塊鏈技術在管理主體分佈式條件下的信息整合優勢，通過分佈式數字身份（分佈式公鑰基礎設施DPKI）、開放性的P2P傳輸網絡、實用拜占庭容錯共識算法PBFT等工具，分別將藥品供應鏈管理主體，供應鏈交易，藥品質量管理協調活動等整合在高可信的區塊鍊網絡中，從而提高供應鏈藥品質量狀態的信息即時對稱性和完整性。如圖2所示：協同網絡由生產企業M、經營企業O、使用單位U、監管機構S等多個節點構成，每個節點通過DPKI的數字身份分別接入人員、設備、企業或單位。多個節點間通過P2P網絡通信進行協同任務廣播，並在藥品生產企業、經營企業和使用單位之間產生的供應鏈交易鏈之外，獨立構建基於分佈式共識機制的藥品質量共識網絡。
圖2 基於區塊鏈技術的藥品質量分佈式共識網絡
註釋：M、O、U、S代表的是藥品供應鏈的企業或機構類型，由多家企業構成，並不是僅限於4個節點。
2.1.1 賦予供應鏈管理主體數字身份
在分佈式藥品供應鏈企業之間自主開展產品質量協同活動的首要條件是身份識別和認證。而以非對稱加密貨幣技術為基礎的分佈式數字身份體系(DPKI)，則是在開放性全數字化環境下實現自動化安全交易的基礎設施。本文基於比特幣“公鑰即身份”理論，利用DPKI對藥品生產企業、經營企業、使用單位和監管機構這些管理主體中開展質量協同工作的人員、設備和企業賦予分佈式數字身份，利用分佈式數字身份網絡交易認證的匿名、開放和高效的優勢，實現藥品供應鏈管理主體靈活、安全的協同活動。
分佈式數字身份作為藥品全生命週期質量管理的准入前提，是建立基於供應鏈多態多中心協同認證的技術先決條件，分佈式數字身份管理對藥品產業鏈細粒度的質量協同活動提供了數字化安全保障。
2.1.2 P2P網絡建立供應鏈管理主體之間的數據交易所
藥品質量安全問題的發生總是離散去中心化在供應鏈的原材料供應、藥品生產、經營和使用等各個管理域中，質量信息不可避免的通過供應鏈交易由上游向下游、由內向外傳遞。為避免造假企業利用中心化的數據管控弊端，故意阻斷質量信息的外溢或捏造虛假質量信息，從而製造信息不對稱態勢。本文采用基於區塊鏈技術的P2P交易形態，實現質量信息的不可阻斷擴散，在無中心化平台的協調下，產品質量信號在生產企業、銷售企業、物流企業、使用單位和政府監管中低成本、安全的傳遞，從而優化藥品質量信息的對稱性。同時，作為高質量企業，也樂於將自身產品的質量優勢向信息不對稱方傳遞，以避免出現逆向選擇。
2.1.3 利用分佈式共識協議，建立去中心化供應鏈管理主體之間的決策一致性
在分佈式供應鏈管理主體之間建立一致性協同活動需要獲取大多數參與主體的決策共識，決策共識一直以來是限制分佈式環境下多元主體協同運作的關鍵。傳統供應鏈管理中主要依靠建立第三方的中心化協調中心，統一多元主體的決策。但在藥品全生命週期的質量管理中的現實環境中，協同決策至少被分隔在生產、經營和使用三個相對獨立的管理域，無法實現全局統一。
本文采用PBFT（實用拜占庭容錯機制）作為分佈式共識算法，以保障供應鏈去中心化實體間協同動作的一致性和防篡改能力。 PBFT可實現f=(n-1)/3（n是供應鏈參與共識的總節點數）的容錯數，並可有效防止見證方惡意造假。藥品供應鏈中的原料企業、生產企業、物流企業、銷售企業、使用單位、藥品檢驗機構和監管機構等，作為藥品全生命週期質量控制的協同方和共識節點，利用少數服從多數原則，共同維護藥品在生產、經營和使用過程中質量控制信息一致性。
2.2 利用質量狀態有向無環圖，實現跨域無縫質量跟踪
藥品分佈式質量協同是一種狀態驅動協同的數據模型，其中藥品全局狀態即是協同元素，主要包含：觀測狀態和協同狀態兩類。在區塊鏈協同網絡的每個節點中都包含一個全局質量狀態，全局質量狀態受分佈式共識算法保障，使各個節點中狀態始終保持一致性，即狀態：Sm = So = Su = Ss。藥品質量安全事故一旦發生會改變藥品的物理或化學觀測狀態，觀測狀態驅動協同活動，通過協同活動更新協同狀態。觀測狀態和協同狀態是由一些列子狀態構成，利用子狀態的依賴關係建立狀態的有向無環圖（DAG），可在分佈式環境下靈活高效的實現狀態真實性驗證。如圖3所示，觀測狀態由生產狀態、經營狀態和使用狀態構成。使用狀態依賴經營狀態；經營狀態依賴生產狀態等。協同狀態則由上市狀態、停止狀態、召回狀態、銷毀狀態和註銷狀態構成。銷毀狀態依賴召回狀態；召回狀態依賴停止狀態；註銷狀態依賴停止狀態；停止狀態依賴上市狀態等。
圖3 藥品全局質量狀態結構圖
2.2.1 藥品觀測狀態
藥品的觀測狀態是通過人工或設備對藥品的物理或化學特性進行觀測並與藥品註冊證書中的質量屬性進行對比，並對異常狀態進行轉化。開展觀測的人員與設備需要利用數字身份註冊到分佈式質量共識網絡的相關節點中，以實現自動化的質量狀態觀測與轉化。由於觀測狀態覆蓋藥品生產、經營、使用等跨域的全生命週期，本文采用基於藥品的危害分析和關鍵控制點（HACCP）方法建立觀測狀態，分別將生產、經營和使用拆分為更細維度的質量子狀態拓撲關係，可編制子狀態相互依賴、影響和驗證的有向無環圖（DAG）。可在生產、經營和使用過程中實現質量狀態變化的連續性預判和監控。
依據HACCP分析，本文將藥品生產、經營和使用過程中最敏感的控制點設為：工藝製定、工序進展、訂單、運輸、倉儲、檢驗、療效跟踪、不良反應記錄等8個關鍵狀態，狀態之間存在有向無環的拓撲關係。 ①工藝製定，通過對藥品生產的工藝製定進行狀態跟踪，以發現潛在質量隱患。 ②工序進展，通過對藥品生產的實際工序進展狀態進行跟踪，以及時發現生產質量問題。 ③訂單，通過對藥品批發和零售的訂單狀態跟踪，以發現藥品的流向和追溯證明。 ④運輸，通過對物流運輸狀態的跟踪，以發現藥品在運輸環境的狀態變化。 ⑤倉儲，通過對生產、經營、使用過程中的藥品存儲狀態跟踪，以及時發現藥品質量惡化信號。 ⑥檢驗，通過對藥品自檢、第三方檢驗和藥監局抽檢狀態跟踪，以及時向外擴散藥品的質量狀態信號。 ⑦療效跟踪，通過對藥品在使用單位的療效狀態跟踪，為藥品研發機構和生產廠家提供質量改進數據。 ⑧不良反應記錄，通過對藥品在使用單位的不良反應跟踪，以及時發現藥品臨床缺陷和副作用，並為下一步改進提供數據。
2.2.2 藥品協同狀態
藥品的協同狀態是觀測狀態在生產、經營和使用等管理域中發生質量狀態轉化後，自動驅動供應鏈企業、醫療機構和監管機構等共同開展協同活動的過程狀態。協同狀態之間存在關聯影響關係，可由一種狀態遷移到另一種狀態，配合協同活動最終驅動藥品生產、經營、使用等跨域的協同一體化響應。在實際應用中，協同狀態可依據藥品安全問題的響應過程，自行編制。
依據《中華人民共和國藥品管理法》對上市後藥品管理細則要求，本文將協同狀態設計為正常上市狀態、緊急停止狀態、召回狀態、銷毀狀態和藥品註銷狀態等5個協同狀態，狀態之間存在有向無環的拓撲關係，且可以進行更細化的定義。 ①正常上市狀態，是藥品上市後維持的正常狀態，該狀態表明藥品正在正常生產、經營和使用。 ②緊急停止狀態，是在藥品觀測狀態出現重大轉化，並影響藥品的使用安全後，由國家藥監局下達的全供應鏈緊急停止生產、經營和使用的全網協同狀態。 ③召回狀態，是根據《藥品召回管理辦法》對已上市的缺陷藥品進行統一回收和消除的要求，記錄藥品召回過程的狀態數據，可分為三級召回。 ④銷毀狀態，是對於需要銷毀的缺陷藥品，需要在藥品監督管理部門或者公證部門監督下進行無害化銷毀的結果。 ⑤藥品註銷狀態，是對藥品註冊證書自動到期、持有人主動註銷或藥監局強制註銷的結果。
2.3 利用智能合約實現狀態協同活動，優化供應鏈質量狀態的跨域協同能力
依據2019年發布的新修訂版的《中華人民共和國藥品管理法》要求，藥品上市許可持有人、生產企業、經營企業和醫療機構需要共同履行藥品上市後的質量、療效、不良反應等問題的處置、緊急停止、召回等責任。但由於藥品全生命週期的質量管理是一種跨生產、經營和使用等多管理域的分佈式協同活動，需要以協同對像已達成共識的質量狀態為中心，開展可持續的同步協作，協同過程還需防止數據篡改和惡意造假等違法現象。
目前，以國家藥監局為主的第三方機構，行使的是藥品抽查、認證、監督等行政權利，並不承擔藥品供應鏈跨域質量協同的日常管理任務。所以，在分佈式供應鏈跨域環境下實現任務協同的難點主要是無法建立一個第三方的中心化協調平台，用於統一協調跨域管理主體間的任務執行。分佈式跨域協同需要一種不依賴中心化組織即可實現在多個參與方之間建立實時任務多方自動化同步、消息通知和一致性校驗的機制。為此，本文采用區塊鏈智能合約作為協同活動的調度、執行引擎。智能合約在以太坊中，是一個可以編程的、基於以太坊虛擬機（Ethereum Virtual Machine EVM）、具備圖靈完備性的分佈式開發、測試、運行引擎，本文也採用一套類似EVM的智能合約開發、部署、運行引擎。
如圖4所示，智能合約將會部署到藥品生產、經營、使用和監管等多個管理域，通過分佈式共識算法保證智能合約的分佈式一致性和防篡改。在智能合約中通過編碼實現協同活動的自動化調用和運行，協同活動定義為：上市、緊急停止、召回、註銷等。通過觀測狀態的變化事件，觸發智能合約的運行，智能合約根據編碼編排的協同規則，觸發相應協同活動運行，並在智能合約Atom性、一致性、隔離性等特性保障下更新協同狀態。協同狀態將通過P2P數據廣播和分佈式共識機制自動化在多個管理域節點中實現一致性同步，從而達到跨域質量協同目的。
圖4 基於智能合約的狀態協同圖
採用區塊鏈智能合約作為藥品生產企業、經營企業、使用單位、監管機構等跨域質量狀態協同引擎，是將區塊鏈技術在分佈式環境下的數據一致性、防篡改、自動化程度高等優勢，應用在藥品全面質量管理的跨域協同的一種嘗試，通過在藥品產業管理域間建立決策共治的自組織形態，從而優化藥品供應鏈質量狀態的跨域協同能力。
2.4 利用區塊鍊網絡節點的對等性，優化藥品監管結構
在過去的“十三五”階段，雖然我國市場監管以“雙隨機、一公開”為基本手段、重點監管為補充、信用監管為基礎的監管機制初步建立。但從治理層面仍然表現為Atom式單向治理模式，即：政府-企業的政府治理，企業被動接受政府監管，加劇了信息不對稱、不完全和治理的延遲性。如圖5所示，在藥品監管的Atom式單向治理模式中，監管機構採用抽查為主要管理手段，而藥品的質量狀態分佈在多個管理域中，由上至下的去中心化抽查具有高成本、低效率和事後治理的缺點。本文采用的區塊鏈分佈式狀態協同網絡是一種對等網絡（Peer-to-peer networking），網絡節點沒有主次之分，通過任一節點即可獲得全網共識的藥品全局質量狀態。配合智能合約技術可實時監控藥品全局質量狀態的變化，出現異常自動化告警，監管規則可根據藥品不同，編寫自定義合約，同時滿足監管的實時性、完整性和規則靈活性的要求。
圖5 藥品質量對等網絡共治圖
Laffont和Tirole在二層委託-代理模型基礎上，提出委託人-監督者-代理人的三層委託代理模型(Principal-Monitor-Agent Model，PMA模型)，其中監管機構為監督者，立法機構為委託人，企業為代理人。而在網絡化共治模式下，利用PBFT共識算法可隨機選舉網絡監管節點，可形成動態、多元監督者，即：監督者並不只有監管機構，而是包括藥品生產域、經營域、使用域等多元主體，進一步優化藥品市場監管的公正性、公平性和信息透明性。
結語
本文提出的基於區塊鏈技術的藥品質量分佈式狀態協同模型，是利用區塊鏈技術在網絡對等、分佈式協同、全局狀態一致性、信息對稱等方面的優勢，將藥品的生產、經營、使用和監管等多個跨域管理實體，整合在以藥品全局質量狀態為中心的協同網絡中。並將藥品質量管理的HACCP嵌入到全局觀測狀態中，通過人工或設備對藥品的物理、化學特性進行觀測並與藥品註冊證書中的質量屬性進行對比，對觀測異常狀態自動協調各管理實體開展跨域緊急停止、召回、銷毀和註銷等協同活動，並最終更新藥品質量的全局協同狀態。從而實現藥品在生產、經營、使用和監管過程中的質量跨域協同管理能力。同時，本文也是作為全方位、多層次、立體化監管體系的一部分，可實現事前事中事後全鏈條全領域質量監管，通過優化監管網絡結構將政府-企業的Atom式單向治理模式向網絡化共治體系過渡，進一步優化市場監管的提高公正性、公平性和信息透明性。
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